唐朝初年面临着极为复杂的民族关系问题，房玄龄在民族政策上，显示了他深思熟虑的外交能力，他主张结好各民族，以减少冲突。贞观十六年（），雄踞漠北的东突厥薛延陀部实力较强，太宗曾封其首长夷南为真珠可汗。但薛延陀部反复无常，出尔反尔。唐太宗派兵联合突厥的一部给以致命的打击，真珠可汗派人来唐求婚。唐太宗虽对薛延陀并不放心，但是在以武力消灭，还是联姻这个问题上一时下不了决心。房玄龄权衡利弊。认为和亲为上策。理由是大乱之后，国家元气尚待恢复，用兵对国家不利。唐太宗采纳了房玄龄的意见，答应许以第十五个女儿新兴公主，但要求“厚纳聘和”，亲自到灵川迎亲。
真珠可汗闻知，兴高采烈，“谓其国中曰:‘我本铁勒小帅，天子立我可汗，今复嫁我公主……斯亦足矣。”从而使薛延陀部归顺了唐朝，避免了一场战争，改善了民族关系。后来，真珠可汗一时无法集得聘礼，延误了迎亲日期。唐太宗以其轻侮中国，“下诏绝其婚”。唐初，朝鲜半岛有三个国家。西半部的叫百济，中部的叫新罗，北部的叫高丽。其中以高丽最为强大，它占有汉江流域和辽东平原。隋文帝开直十八年，曾发兵三十万，大举进攻高丽，失败而回。隋炀帝也曾三次征高丽，结果都失败而回，并引起了农民大起义，走上了灭亡的道路。唐初，三国均遣使和唐朝来往。
贞观十六年，高丽发生内乱，大臣盖苏文弑其君，独专国政。唐太宗想出兵以武力干预，但房玄龄以为不可。他对唐太宗说:臣观古之列国，无不强凌弱，众暴寡。今陛下抚养苍生，将士勇锐，力有余而不取之，所谓止戈为武者也。”他又以历史为鉴，劝谏唐太:“昔汉武帝屡伐匈奴，隋主三征辽左，人贫困败，实此之由，唯陛下详察。”唐太宗接受了意见，便中止了这次行动。后来，高丽联合百济进攻新罗，新罗向唐求救。唐太宗派人劝说，高丽不听，于是，唐太宗决定亲征高丽。他委令房玄龄筹办和运送军粮、军械，下手诏曰:“公当萧何之任，朕无西顾之忧矣。”他屡次上言，提醒太宗，不要轻敌。房玄龄虽然没有强烈劝阻唐太宗东征，但他始终心不下。
唐太宗这次亲征高丽，虽然暂时取得了一些胜利，攻下了一些城池，但遇到顽强抵抗，只能屯兵广安东城下。此时正值隆冬严寒，草枯水冻，士马难以久留，且粮食将尽，于是，唐太宗决定班师回京。对于此次征伐高丽的挫折，唐太宗耿耿于怀，他不甘心，还想举兵东征。此时房玄龄已年老多病，但他出于忧国之心。宰相之责，毅然书，劝谏唐太宗，他说:“进有退之义存有亡之机，得有丧之理，老臣所以为陛下惜之，盖此谓也，”他引用老子的话:“知足不辱，知之不殆”来劝导唐太宗，他还说:“威名功德，亦可足矣；拓地开疆，亦可上矣，”希望唐太宗放弃“天可汗”的迷梦，不再“驱使无罪之士卒，委之锋刃之下。”
房玄龄认为，高丽的内乱是他们内部的事，他们并没有得罪中国而唐王朝的出兵“内为前代雪耻，外为新罗报仇，岂非所存者小，所损者大乎广。唐太宗对房玄龄的恳切之言深为感动。房玄龄在辅佐唐太宗时多有进谏，他谏勿征高丽，谏勿用平庸之辈，以及谏减少民族冲突、改善民族关系方面，日后都证明他意见的正确，都收到过很好效果，房玄龄的进谏反映了他善于思谋，考虑效果的特点。唐高祖李渊去世后，唐太宗要以汉高祖长陵的规模为父亲建陵，而汉长陵东西长一百二十步，高十三丈，工程浩大。秘书监虞世南劝唐太宗实行薄葬，认为薄葬并非不孝，厚葬反而为亲所累，他建议造的陵墓，陵内器物，尽量从简。
虞世南的建议利国利民，但房玄龄考虑，唐太宗不会接受虞世南的建议，于是，他提出了以汉武帝的陵墓规格建造。唐太宗欣然接受了这一建议，房玄龄为相，通达政事，善于谋划，尽心尽责，唯恐失误，褚遂良说:“人臣之助，玄龄为最。”王珪赞誉说:孜孜奉国，知无不为，”房玄龄治理国政秉公守正，他始终认为:“理国要道，在于公平正直。”加上他的作风忠谨谦恭，对人宽厚对己严谨，晚年，他体弱多病，几次上表请求解除仆射职务，太宗不答应，贞观十六年（42）太宗又晋升房玄龄为司空。
司空为三公之一，品高位尊。房玄龄又上表辞让，太宗仍不允许，并说:“国家久相任使，一朝忽无良相，如失两手，公若筋力不衰，无烦此让，”可以看出，唐太宗是离不开他的。房玄龄是一个著名的政治家，也是一个优秀的历史学家，唐朝初年，为了修明政治，达到天下大治，非常重视历史经验，唐太宗有句名言:“以古为镜，可以知兴替，”在重视总结历史经验的前提下，唐太宗任命房玄龄为史书总监修，开了官修史书的先河，为此还专门成立了史馆。
在总监修房玄龄的组织领导下官修史书盛况空前，贞观期间，一共修撰史书八种，即令孤德棻和岑文本合修的《周书》、李白药修的《北齐书》，姚思康编撰的《梁书》和《陈书》魏征编撰的《隋书》。在中官修的二十四部正史中，占了三分之其贡献之大，有目共睹，根据唐太宗的提议，房玄龄还开创了编纂本朝历史纪录的新制度。唐朝是编纂本朝诸帝实录的头一个王朝。贞观十七年（），高祖、太宗实录修成唐太宗因房玄龄修史有功，“降奎书褒关，赐物一千五百段”。贞观二十二年（），房玄龄病重，唐太宗派名医为其医治，每日供给御膳，还亲临探望，当握手叙别时，不胜悲痛。七月，房玄龄与世长辞，终年七十岁。唐太宗废朝三日以示哀悼，册赠太尉，并州都督，溢文昭，陪葬昭陵。